A las tres embarcaciones que restan de la Armada de Loaísa en el Estrecho de Magallanes, se une la San Lesmes que, al mando de Francisco de Hoces, habría doblado el Cabo de Hornos, siendo los primeros europeos en surcar el Mar de Hoces, más de medio siglo antes que Francis Drake. En el Estrecho de Magallanes pasan tremendas penurias, entre ellas una plaga de piojos a bordo, y realizan todo tipo de reparaciones a los barcos. Por fin doblan el cabo Deseado en mayo de 1526. Pero el Pacífico no se muestra tan calmado como en el primer viaje, y los temporales castigan a la flota. La Armada de Loaísa se dispersa por completo en pocos días. Sin posibilidad de volver a conectar entre ellas, cada nao sigue una derrota diferente. Sus destinos también lo son.
Ya dijimos que restos de la San Lesmes fueron encontrados en la Polinesia Francesa, donde pudo haber llegado tras intentar arribar al Maluco por latitudes más septentrionales. Algunas huellas genéticas y religiosas de la zona así lo manifiestan. La Santa María del Parral, tras una travesía llena de calamidades, consigue arribar a las Islas Celebes. Pero se produce un motín a bordo y son asesinados el capitán, Jorge Manrique de Nájera, su hermano y el tesorero. Al no poder regresar, embarrancan la nao en la isla de Sanguín, pero los indígenas no los reciben como ellos esperan y son diezmados. Los que sobreviven son esclavizados. Años más tarde, algunos de ellos son liberados por la siguiente expedición española que arriba. Pero al saberse de su amotinamiento, son ejecutados.
Mención aparte merece el patache Santiago. Un patache es una embarcación menor, ligera y de poco calado, de dos mástiles, que se usaba en las escuadras para explorar la costa, en tareas de aprovisionamiento. Las provisiones de un patache eran escasas dado su pequeño tamaño, y dependían de las naves mayores para su subsistencia. La Santiago no pasaba de los 60 toneles, probablemente no llegaba a los 20 metros de eslora, por lo que no llevaba suficientes provisiones como para aventurarse a la travesía del Pacífico en solitario.
Al verse aislados, su capitán toma una trascendental decisión: intentará costear todo el litoral pacífico americano hasta llegar a la zona de Nueva España (México), donde sabe de la presencia española de Hernán Cortés. En una audaz y osada travesía, beneficiándose de la corriente de Humboldt, va remontando la costa hasta llegar a la bahía de Tehuantepec a finales de julio de 1526 ¡apenas dos meses y 6.000 millas después de haber salido del Estrecho de Magallanes! El gobernador español en Tehuantepec les auxilia y conduce hasta el propio Hernán Cortés, que toma buena nota de lo avistado y narrado por Juan de Areyzaga, el clérigo de a bordo, sembrando la trascendental semilla de las posteriores expediciones capitaneadas por aquel.
Mientras tanto, la Santa María de la Victoria, con Loaísa y Elcano a bordo, sigue navegando hacia la isla de Guam. El escorbuto aparece y muchos de los hombres van falleciendo. Las calamidades no cesan; Loaísa primero y, seis días después, Elcano, fallecen. Pero no de escorbuto, como en principio podría pensarse. De hecho, un joven Andrés de Urdaneta va escribiendo lo que acontece. Y, por lo que deja escrito, no parece que ninguno de los dos presentara síntomas de escorbuto. Sin embargo, sí que días antes de su muerte y de las de otros oficiales, parece que todos ellos comieron un «gran pescado con dientes como de perro», lo que podría ser una barracuda.
Los síntomas que describe son más compatibles con la ciguatera, intoxicación extremadamente grave que ciertos pescados tropicales, sobre todo grandes, pueden transmitir al alimentarse en los arrecifes tropicales que portan la ciguata, potente toxina que no desaparece ni tras la cocción del pescado. De esta guisa, la Victoria arriba a la Isla de los Ladrones (Guam), donde se encuentran, inesperadamente, con un hombre que habla español: Gonzalo de Vigo, quien había desertado de la Trinidad, nave de la Armada de Magallanes, cuando regresaban a las Molucas tras su fallido intento de Tornaviaje, y quien les sirve de gran ayuda